Pharmakologie der Galactose

D(+) Galactose

Galactose kommt als Monosaccharid im Tier- und Pflanzenreich nur in sehr geringen Mengen vor. Spuren von freier Galactose finden sich in Milch, Sperma und Harn. Im Blut lässt sich bei fehlender exogener Zufuhr keine Galactose nachweisen. Nur bei bestimmten pathologischen Prozessen (siehe unten) kann Galactose im Blut oder Harn signifikant nachgewiesen werden. Sie gehört wie Glukose zu den Hexosen, zu denen außerdem die Mannose, Glucosamin, Galaktosamin (beide in N-acetylierter oder sulfatierter Form) zu zählen sind. Ein der D-Galactose verwandtes Monosaccharid ist L-Fucose, eine L-Galactose-konfigurierte Methylpentose, die in Blutgruppensubstanzen und in Membrankomponenten vorkommt, häufig in den sogenannten Lewis-Strukturen. In keinem tierischen oder pflanzlichen Organismus wird Galactose in ähnlicher Menge wie Glukose aufgenommen. Das Galactosevorkommen im tierischen oder pflanzlichen Organismus ist in dessen glykosidischer Bindung an andere Monosaccharide gegeben, wo sie eine häufig vorkommende Hexose darstellt. Vor allem ist sie ein essenzieller Bestandteil von Glykolipiden (z. B. Gangliosiden) und Glykoproteinen. Sie bestimmt in diesen komplexen Verbindungen maßgeblich deren Struktur und Funktion.

Herkunft der Galactose im tierischen Organismus

Im Säuglingsalter stammt Galactose aus Laktose, die durch die Disaccharidase Laktase der Mukosazellen in Glukose und Galactose in äquimolare Mengen gespalten wird. Nach dem Säuglingsalter ist die Aufnahme von Milchprodukten deutlich reduziert. Die Galactose wird jetzt vornehmlich aus Glukose gewonnen. Dies kann jedoch nur geschehen, wenn die Glukose in einer aktivierten, d. h. energiereichen Form vorliegt. Dabei handelt es sich um die von dem Nobelpreisträger Leloir nachgewiesene Uridindiphosphat (=UDP)-Glukose. Aus ihr wird (s. u.) die aktivierte Form der Galactose (UDP-Galactose) gebildet. UDP-Glukose ist die Vorstufe für die Biosynthese von UDP-Glukuronsäure und UDP-Xylose. Die Makromoleküle der Heteroglykane, Glykoproteine und Glykolipide werden aus diesen aktivierten Monosacchariden gebildet. UDP-Glukuronsäure und UDP-Xylose und die sulfatierten Hexosamine sind Bestandteile von Glykosaminoglykanen (Chondroitine, Heparine). Die Wechselbeziehung zwischen dem Glukose- und Galactose-Stoffwechsel ist im Folgenden wiedergegeben: Ein entscheidender Schritt ist die Umwandlung (Epimerisierung) von UDP-Glukose zu UDP-Galactose. Zunächst erfolgt die Biosynthese der UDP-Glukose in drei Schritten: Phosphorylierung von Glukose zu Glukose-6-phosphat unter Verbrauch von ATP, Mutierung zu Glukose-1-phosphat und Aktivierung mit Hilfe von Uridintriphosphat (=UTP) als Coenzym zu UDP-Glukose. Mit Hilfe des reduzierten Coenzyms Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid (=NADH) wird UDP-Glukose an seinem C-Atom 4 zu UDP-Galactose epimerisiert. Aus dieser energiereichen Form kann Galactose für sämtliche Syntheseleistungen herangezogen werden. Die geschilderte Interkonversion von Glukose und Galactose findet in allen Organen statt, am effektivsten in der Leber.

Laktose

Die Synthese von Milchzucker (Laktose) in der laktierenden Mamma ist der Form nach einfach, in der Regulation jedoch ein hormonell komplex abgestimmter Vorgang. Die Laktosesynthase ist ein heterodimeres Protein mit den beiden Untereinheiten A und B. Protein A ist die Galaktosyltransferase, Protein B ist das Modifierprotein a-Lactalbumin. Es erniedrigt den KM-Wert der Galaktosyltransferase, sodass Glukose als Substrat nicht akzeptiert wird, sondern Glucosamin. Das entstehende Lactosamin ist ein typisches Produkt der nicht-laktierenden Mamma und hemmt die Galaktosyltransferase. Gleichzeitig hemmt Progesteron die Biosynthese von a-Lactalbumin. Während der Schwangerschaft werden die Zellen der Milchdrüse durch die Hormone Östrogen, Insulin, Cortisol und Prolactin in sekretorische Zellen umgewandelt und gleichzeitig die Synthese der Galaktosyltransferase induziert. Durch den Abfall der Progesteron-Konzentration nach der Geburt kann nun a-Lactalbumin synthetisiert werden, das den KM-Wert der Galaktosyltransferase in der Weise erhöht, dass nun Glukose als Substrat akzeptiert wird. Es entsteht nun nicht mehr das hemmende Laktosamin, sondern Laktose.

Bedeutung der Galactose in Glykoproteinen

Wie aus dem Namen abzulesen ist, bestehen Glykoproteine aus einem Protein- und einem Glykan- oder Oligosaccharidanteil. Die Verknüpfung beider Teile kann auf zwei Weisen erfolgen, einmal O-glykosidisch über Serin bzw. Threonin, oder N-glykosidisch über Asparagin in der Konsensussequenz Asn-Xxx-Ser/Thr-. Die O-Glykane sind meist Bestandteile von Schleim und Sekreten, die N-Glykane von Membranen. In ihnen dienen Glykoproteine dem Strukturaufbau, können Enzym- oder spezifische Rezeptorfunktionen ausüben. Ohne Glykoproteine ist daher kein geordneter Aufbau einer Membranstruktur möglich. Als lösliche Verbindungen sind sie die wesentlichen Proteine im Serum, mit Ausnahme des Albumins. Ohne die Vermittlung von Glykoprotein-Rezeptoren können regulatorische Signale von Hormonen oder Wachstumsfaktoren nicht in die Zelle gelangen. Ohne ihren N-Glykananteil können einige Enzyme nicht ihrer spezifischen Katalysefunktion nachkommen. Glykoproteine nehmen daher eine zentrale Stellung in der Bildung und Aufrechterhaltung der Struktur und der Ausübung wichtiger Funktionen in allen Plasmamembranen von Körperzellen ein. Galactose übt in diesen Komponenten eine Schlüsselfunktion aus. Sie befindet sich in der zweitletzten Position von Glykoproteinen und ist bei der Vollendung der Glykoproteinsynthese die Andockstelle für die N-Acetylneuraminsäure (oder Sialin-säure). Dabei handelt es sich um eine sehr besondere Zuckersäure: Sie besteht aus 9 C-Atomen, trägt als einziges Monosaccharid eine negative Ladung, enthält eine N-Acetylseitenkette und eine Glycerolseitenkette. Jeder dieser Einzelkomponenten ist mit einer definierten biologischen Funktionen verknüpft. Dieser ungewöhnliche Nonazucker befindet sich immer in endständiger Position von Glykoproteinen (es sei denn, er ist mit einer weiteren Neuraminsäure verknüft, wie es in den Polysialinsäuren der Fall ist). Sialinsäuren bestimmen die biologische Stabilität, die Struktur, die Oberflächenladung und einige Rezeptorfunktionen der Zelle. Für ihre Anheftung an Glykane ist das Vorhandensein der subterminalen Galactose notwendig, nur über sie kann sie Bestandteil der Zelloberfläche werden.

Bedeutung der Galactose in Glykolipiden

Glykolipide sind ähnlich den Glykoproteinen essentielle Komponenten von intrazellulären Membranen und der Plasmamembran. Ihre Konzentration in den Membranen ist geringer als die der Glykoproteine. Ihre Biosynthese ist ähnlich komplex wie der der Glykoproteine. Sie haben pathophysiologisch wichtige Besonderheiten im Abbau, da die hochspezifischen abbauenden Enzyme defekt sein können und zu den sogenannten Glykolipid-Speicherkrankheiten führen. Auch Glykolipide haben Rezeptor-funktionen oder können die Aktivität von Proteinen, z. B. Enzymen, steuern. Die meisten dieser Membran-lokalisierten Glykolipide sind die Ganglioside. Sie entstehen aus einem Glykolipid durch Verknüpfung der terminalen Galactose mit N-Acetylneuraminsäure, im Prinzip derselbe Vorgang wie bei den Glykoproteinen nur mit anderen Spezifitäten der verantwortlichen Sialyltransferasen. Auch hier ist es so, daß an eine bereits vorhandene Neuraminsäure eine zweite angeheftet werden kann. Nie kann jedoch eine Neuraminsäure ohne die Andockstelle Galactose mit dem Glykolipid oder naszierenden Glykoprotein verknüpft werden. Galactose spielt daher für Struktur und Funktion beider Glykokonjugat-Typen eine zentrale, bestimmende Rolle.

Bedeutung der Galactose in Glykogen

Glykogen ist ein Homopolymer aus a1,4- und a1,6-verknüpften Glukosemolekülen. Ausgangspunkt der Biosynthese ist ein autoglucosylierter Glykoproteinprimer, an den nacheinander einzelne aktivierte Glukosemoleküle (UDP-Glukose) durch die Glykogensynthase angeheftet werden. Durch das Verzweigungsenzym wird eine raumsparende kugelförmige Packung des Moleküls erreicht, dessen Molekulargewicht über 300 Mio liegen kann und damit elektronenmikroskopisch sichtbar wird (g- und d-Cluster). Bei einem großen Pool an UDP-Galactose kann auch Galactose in Form nicht reduzierender Endgruppen in Glykogen eingebaut werden. Der Abbau von Glykogen erfolgt zu über 90% durch die hormonell (Glucagon, Adrenalin) gesteuerte Glykogenphosphorylase, die terminale Glukosemoleküle als Glukose-1-P durch die Vermittlung des Coenzyms Pyridoxalphosphat abspaltet (Phosphorylierung ohne ATP-Verbrauch). Bei einem hohen Angebot an UDP-Galactose, wird Galactose in Glykogen eingebaut. Befindet sich nun Galactose in terminaler Position des Glykogenmoleküls, ist der Abbau verlangsamt, mit der Folge, daß das Glykogenmolekül länger als Energiespeicher erhalten bleibt. Der Mechanismus der Galactoseabspaltung aus dem Glykogenmolekül ist noch nicht geklärt (relative Unspezifität der Phosphorylase?).

Turnover

Glykoproteine und Glykolipide unterliegen einem ständigen Auf- und Abbau. Membranglykoproteine zeichnen sich dadurch aus, daß ihr Glykananteil rascher abgebaut wird als der Proteinanteil. Die Halblebenszeiten der einzelnen Monosaccharide im Glykananteil liegen zwischen 10 und 30 h und des Proteinanteils bei 60 bis 80 h. Das zeigt den großen Bedarf dieser Monosaccharide für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion von Glycokonjugaten, besonders den hohen Bedarf dieser Monosaccharide für die Erneuerung der terminalen Monosaccharide. Metabolische Mangelzustände (s. u.) äußern sich daher rascher in einer herabgesetzten Biosynthese des Glykan- als des Proteinanteils. Solche Mangelzustände (s. u.) beeinflussen tiefgreifend die Struktur und damit die Funktion von Glykoproteinen und Glykolipiden.

Störungen im Galactose-Stoffwechsel

Hereditäre Galaktosämie

Die häufigste angeborene Stoffwechselstörung ist die hereditäre Galaktosämie. In einem von 55.000 Fällen fehlt die Uridyltransferase, das Enzym, das aus Galactose-1-phosphat UDP-Galactose bildet. Sie äußert sich nach Aufnahme von Galactose. Da sie nach Spaltung der Laktose der Muttermilch auftritt, äußert sich der Defekt in schweren Krankheitssymtomen bereits im Säuglingsalter (Gedeihstörungen, Trinkunlust, Erbrechen, verstärkter Neugeborenenikterus, Hypoglykämie, Hepatomegalie, Spleno-megalie, Nierenschädigung im proximalen Tubulus, Kataraktbildung, geistige Retar-dierung). Es häufen sich Galactose-1-phosphat und nachfolgend Galactose an, die beide toxische Wirkungen ausüben. Aus Galactose wird besonders in der Augenlinse Galaktit (=Dulcit). Da diese Reaktion NADPH als Coenzym benötigt, fällt die Konzentration an NADPH-abhängigem reduziertem Glutathion ab; das oxidierte Glutathion bildet mit dem Kristallin des Auges gemischte Disulfide, das zur Bildung des für die Erkrankung typischen Katarakts führt. Noch gravierendere toxische Wirkungen gehen von Galactose-1-phosphat aus. Es hemmt verschiedene Enzymaktivitäten, beispielsweise Phosphoglucomutase, Glukose-6-phosphatase und Glukose-6-phosphatdehydrogenase. Die toxischen Wirkungen zeigen sich besonders in der Leber, in der sich eine häufig tödliche Leberzirrhose entwickeln kann. Diese Komplikationen treten jedoch nur bei der genannten Unverträglichkeit ein. Diese wird in Europa und in vielen anderen Ländern um den dritten Tag der Geburt getestet und sind daher meist bekannt. Wenn bei Säuglingen und Kleinkindern eine vererbte Milchunverträglichkeit und gleichzeitig eine Galactose-Unverträglichkeit (1 : 55000) möglicherweise noch nicht erkannt wurde, sollten sie Galactose erst nach Rücksprache mit einem Arzt/Therapeuten einnehmen. Einen sehr gelungenen Überblick zur Galaktosämie finden Sie auch in diesem Artikel der Galaktosämie Initiative Deutschland e. V. (GalID).

Hereditärer Galaktokinase-Mangel

Sehr seltene Erkrankung, bei der Galactose nicht phosphoryliert wird. Es treten keine Schäden auf, da sich weder toxische Metabolite bilden, noch ein Mangel an UDP-Galactose auftritt; sie wird über UDP-Glukose synthetisiert. Hereditärer Mangel an UDP-Glukose-4-epimerase Auch dieser genetische Defekt ist Äußerst selten und führt zu keinen Schädigungen, da die notwendige UDP-Galactose über freie Galactose, die bei der Nahrungsverdauung entsteht, synthetisiert wird.